Ученые нашли новый способ направлять CAR-T-клетки на солидные опухоли

Американские исследователи разработали экспериментальную технологию, способную повысить эффективность CAR-T-клеточной терапии при лечении солидных опухолей. Новый метод позволяет временно создавать на поверхности раковых клеток искусственную мишень, которую иммунные клетки уже умеют распознавать. Работа специалистов Инженерной школы Витерби Университета Южной Калифорнии опубликована в журнале Science Advances. CAR-T-терапия считается одним из важнейших достижений современной онкологии. Для такого лечения у пациента берут Т-лимфоциты — клетки иммунной системы, — а затем генетически изменяют их, обучая находить и уничтожать опухолевые клетки. После размножения в лаборатории модифицированные клетки возвращают в организм больного.

Этот подход продемонстрировал впечатляющие результаты при некоторых видах лейкоза, лимфомы и других онкологических заболеваниях крови. Однако против солидных опухолей, включая рак головного мозга, печени, легких, молочной железы и поджелудочной железы, CAR-T-клетки пока работают значительно хуже. Одна из главных проблем заключается в отсутствии подходящей мишени. Для эффективной и безопасной терапии необходим антиген, который присутствует на раковых клетках, но отсутствует или почти не встречается в здоровых тканях. Найти такой универсальный маркер для солидных опухолей чрезвычайно сложно, поскольку они образуются из нормальных клеток организма и сохраняют многие их свойства.

Чтобы обойти это ограничение, исследователи создали систему SHIFTERS. Вместо поиска естественного опухолевого антигена ученые предлагают временно заставить раковые клетки самостоятельно вырабатывать уже известную иммунной системе мишень — белок CD19. Именно этот маркер успешно используется CAR-T-клетками при лечении некоторых видов рака крови. Система активируется только при одновременном выполнении двух условий. Первым является гипоксия — пониженное содержание кислорода, характерное для многих быстрорастущих опухолей. Из-за недостаточного кровоснабжения отдельные участки новообразования испытывают выраженное кислородное голодание. Второе условие создается врачом при помощи сфокусированного ультразвука.

Эта неинвазивная технология позволяет точно воздействовать на ткани, находящиеся глубоко внутри организма, не прибегая к хирургическому вмешательству. Исследователи сравнивают принцип работы SHIFTERS с замком, для открытия которого необходимы два ключа: один предоставляет сама опухоль, а второй контролирует врач. Только сочетание гипоксии и ультразвукового воздействия запускает генетическую программу, заставляющую опухолевые клетки временно демонстрировать CD19. После этого CAR-T-клетки получают четкий сигнал, указывающий, где именно следует начинать атаку. Искусственная мишень сохраняется приблизительно в течение недели, благодаря чему врачи потенциально смогут управлять временем и местом действия терапии.

Технологию последовательно испытали на выращенных в лаборатории раковых клетках, трехмерных моделях опухолей, а затем на животных с человеческими опухолями печени и головного мозга. Во всех экспериментах наблюдалась сходная картина: после активации CD19 с помощью ультразвука CAR-T-клетки значительно активнее атаковали новообразования. Обработанные опухоли заметно уменьшались, тогда как контрольные продолжали расти. Особенно важным стало неожиданное открытие: для запуска масштабной иммунной реакции не требовалось, чтобы искусственный маркер присутствовал на каждой раковой клетке. В лабораторных моделях было достаточно, чтобы CD19 появился примерно на 10–25% клеток опухоли.

Такие клетки становились своеобразными «тренировочными центрами». Они активировали CAR-T-клетки, после чего иммунная атака распространялась на соседние участки новообразования. В результате уничтожались даже некоторые раковые клетки, которые сами никогда не демонстрировали искусственный маркер. Это может существенно упростить практическое применение технологии, поскольку равномерно доставить генетическую программу во все клетки плотной опухоли крайне сложно. SHIFTERS продолжает многолетнюю работу лаборатории профессора Питера Инсяо Вана по управлению модифицированными иммунными клетками с помощью сфокусированного ультразвука. В предыдущих исследованиях ученые использовали ультразвук для активации CAR-T-клеток в определенном месте.

Теперь они пошли дальше и научились создавать непосредственно в опухоли мишень для иммунной атаки. Несмотря на перспективные результаты, технология пока находится на ранней доклинической стадии и не испытывалась на людях. Одной из основных нерешенных задач остается безопасная доставка генетической программы SHIFTERS в опухоль. Сейчас исследователи изучают два возможных варианта: липидные наночастицы и генетически модифицированные вирусы.

После выбора оптимального способа доставки потребуются дополнительные исследования на животных, оценка безопасности и только затем — клинические испытания. По мнению разработчиков, до появления технологии в медицинской практике может пройти несколько лет. Однако сам принцип способен изменить подход к иммунотерапии: вместо многолетних поисков идеального опухолевого антигена ученые предлагают временно создавать управляемую мишень там, где она необходима.

• Биоинженерная жевательная резинка снизила содержание ВПЧ в образцах слюны на 93%
• Новый калькулятор покажет, стоит ли бояться побочных эффектов статинов
• Ученые нашли белковый «переключатель», который помогает сжигать жир
• У почек нашли скрытую систему экономии воды
• Медицинская помощь в США становится менее доступной
• Кто полетит на Artemis 3 NASA готовится объявить экипаж одной из самых важных миссий нового лунного проекта
• Новый способ наблюдения за кровотоком мозга во время операций может предотвратить инвалидность и спасти жизни
• Учёные впервые заглянули внутрь живых стволовых клеток и увидели, как начинается старение