Белок восстановления ДНК может стать ключом к новым методам лечения рака

Учёные из Медицинского колледжа Пенсильванского университета обнаружили необычную особенность одного из генов, связанных с восстановлением ДНК. Речь идёт о гене EXO1, который в норме помогает клеткам защищать и ремонтировать повреждённую ДНК. Однако новое исследование показало: если этот ген становится слишком активным, он может не защищать клетку, а наоборот — повреждать её геном. Обычно гены-супрессоры опухолей считают «хорошими» участниками клеточных процессов. Они производят белки, которые помогают исправлять ошибки в ДНК и предотвращают накопление повреждений. Если такие гены перестают работать или их активность снижается, риск развития рака возрастает. Но, как выяснилось, избыток активности тоже может быть опасен. Когда клетки начинают чрезмерно производить белок EXO1, он способен разрушать участки ДНК, которые должен был восстанавливать. Такое повреждение нарушает стабильность генома — один из ключевых признаков раковых клеток.

EXO1 часто активен в разных типах опухолей

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, учёные установили, что ген EXO1 чрезмерно активен примерно в 20–30% случаев рака молочной железы и яичников. Повышенная активность этого гена также была обнаружена при меланоме, раке яичка, шейки матки и опухолях гепатобилиарной системы — то есть раке печени, желчного пузыря и желчных протоков. Особенно важным открытием стало то, что опухолевые клетки с высоким уровнем белка EXO1 ведут себя похоже на клетки с мутацией BRCA. Такие мутации хорошо известны своей связью с наследственным раком груди и яичников. Но в данном случае опухоли демонстрировали похожие свойства даже без самой мутации BRCA. Это означает, что некоторые опухоли без наследственной BRCA-мутации могут реагировать на лечение так же, как BRCA-мутантные опухоли. По словам старшего автора исследования Джорджа-Лучана Молдована, EXO1 не обязательно предсказывает риск развития рака, но может стать важным биомаркером. С его помощью врачи в будущем смогут определять, какие пациенты с большей вероятностью ответят на определённые виды химиотерапии или таргетного лечения.

Как избыток EXO1 повреждает ДНК

В нормальных клетках белок EXO1 можно сравнить с молекулярными ножницами. Он аккуратно подрезает повреждённые участки ДНК и участвует в их восстановлении. Но когда белка становится слишком много, эти «ножницы» начинают резать там, где не должны. Исследователи выяснили, что избыток EXO1 нарушает стабильность недавно синтезированной ДНК двумя основными способами. Во-первых, он расширяет одноцепочечные разрывы и промежутки в ДНК. Во-вторых, разрушает так называемые обратные репликационные вилки — структуры, которые появляются во время копирования ДНК. Оба процесса приводят к локальной потере участков генетического материала. В результате в ДНК накапливаются опасные повреждения, включая двухцепочечные разрывы. Именно такие повреждения могут делать опухолевые клетки более уязвимыми для химиотерапии и повышать вероятность их гибели.

Сходство с BRCA-мутантными опухолями

BRCA-гены в норме производят белки, которые защищают ДНК во время её копирования. Когда в этих генах есть мутации, клетки хуже справляются с повреждениями, что может способствовать развитию рака. Но новое исследование показало, что чрезмерная активность EXO1 способна обходить защитные механизмы BRCA даже в тех клетках, где BRCA работает нормально. Учёные также обнаружили, что EXO1 действует совместно с другим белком — MRE11. Вместе они расширяют повреждённые участки ДНК и создают опасные разрывы. По словам Молдована, на молекулярном уровне избыток EXO1 вызывает эффект, очень похожий на потерю функции BRCA-пути у BRCA-мутантных опухолей. Однако есть важное отличие: повышенная активность EXO1 не является наследственной мутацией, и пока неизвестно, может ли она сама по себе вызывать рак.

Возможность использовать уже существующие препараты

Поскольку опухоли с избытком EXO1 ведут себя похоже на BRCA-мутантные опухоли, исследователи решили проверить, будут ли они так же реагировать на препараты, которые уже применяются при BRCA-связанных видах рака. Одним из таких препаратов является олапариб. Он воздействует на систему восстановления ДНК в клетках и используется при некоторых опухолях с мутациями BRCA. В эксперименте опухоли с повышенной активностью EXO1 оказались сверхчувствительными к этому препарату и реагировали на него подобно BRCA-мутантным опухолям. Это открывает важную перспективу: пациенты, у которых нет мутации BRCA, но есть чрезмерная активность EXO1, потенциально тоже могут получить пользу от подобных лекарств. Более того, исследователи обнаружили, что такие опухоли реагировали и на цисплатин — широко применяемый химиотерапевтический препарат. Это может означать, что в некоторых случаях возможно использовать более низкие дозы цисплатина, добиваясь уменьшения опухоли при меньшем количестве побочных эффектов.

Шаг к персонализированному лечению

Авторы исследования считают, что EXO1 может стать полезным инструментом для подбора более точной терапии. Поскольку чрезмерная активность этого гена встречается в разных типах опухолей чаще, чем мутации BRCA, его можно рассматривать как потенциальный маркер для расширения применения уже существующих препаратов. Главная идея заключается в том, чтобы лечить рак не только по месту его происхождения — например, молочная железа, печень или кожа, — а по молекулярным особенностям самой опухоли. Такой подход позволяет подбирать лечение более точно и повышать его эффективность. Команда учёных планирует продолжить исследования и в будущем перейти к клиническим испытаниям с участием пациентов, у которых опухоли демонстрируют повышенную активность EXO1. Если результаты подтвердятся, это может расширить круг больных, которым будут доступны более персонализированные и потенциально менее токсичные методы лечения.

• Учёные выявили сотни генов, связанных с зависимостями: исследование охватило Европу, Африку и Америку
• Тест мозга поможет предсказать, кто сможет достичь оргазма во время терапии антидепрессантами
• Полиненасыщенные жирные кислоты помогают обратить возрастное ухудшение зрения
• Магний, микробиом и снижение риска рака кишечника
• Учёные подтвердили, что физические нагрузки положительно влияют на мозг
• Бразильские исследователи нашли новые терапевтические мишени при опухолях половых клеток у детей
• Потеря эстрогеновых рецепторов в почках может запускать преэклампсию
• Воспаление может объяснить, почему у женщин без привычных факторов риска случаются инфаркты и инсульты