Прорыв в лечении меланомы: ученые нашли уязвимое звено в опухолях с мутацией NRAS

Исследователи из Novartis BioMedical Research (США и Швейцария) сделали важный шаг к созданию новых методов терапии для одного из самых сложных подтипов рака кожи — меланомы с мутацией NRAS. В рамках крупномасштабного CRISPR-эксперимента был выявлен перспективный молекулярный мишень — белок SHOC2, вмешательство в работу которого может существенно ослабить опухолевый рост.

NRAS — ген без «оружия»

Гены семейства RAS (включая KRAS и NRAS) играют ключевую роль в регуляции роста и деления клеток. Однако при мутациях, особенно в кодонах 12 (KRAS) и 61 (NRAS), они становятся триггером злокачественного перерождения. Для опухолей с мутацией KRAS уже созданы препараты, воздействующие на варианты G12C и G12D. А вот эффективных лекарств против NRAS-мутантной меланомы, которая составляет до 30% всех случаев этого заболевания, до сих пор не существует. Каждый год в США и Европе регистрируется около 50 000 новых случаев меланомы с мутацией NRAS — это делает поиск точек воздействия на этот подтип рака приоритетной задачей медицины.

Новый путь: разрушить связь SHOC2 и NRAS

В статье, опубликованной в журнале Nature под названием "Targeting the SHOC2–RAS interaction in RAS-mutant cancers", описывается, как ученые провели геномный CRISPR-скрининг для поиска уязвимых точек в клетках с мутацией NRAS(Q61). Были использованы клеточные модели, экспрессирующие специфические мутации KRAS и NRAS, чтобы смоделировать зависимость опухолей от сигнального пути RAS/MAPK. Именно SHOC2 оказался ключевым элементом: его выключение (нокаут) приводило к гибели клеток с NRAS(Q61*)-мутацией, тогда как клетки с мутацией KRAS реагировали слабее. Более того, в опытах на мышах с пересаженными опухолями (меланома xenograft) снижение активности SHOC2 приводило к существенному торможению роста опухолей — аналогично результатам прямого выключения NRAS.

Новое «лекарственное» направление

Исследование также показало, что SHOC2 взаимодействует с мутантными формами NRAS и KRAS, а последующая структурная оптимизация позволила выявить мелкие молекулы, способные связываться с SHOC2 и нарушать его взаимодействие с RAS-белками. Один из таких соединений показал дозозависимое торможение сигнального пути RAS/MAPK — важного механизма выживания раковых клеток. Таким образом, ингибирование SHOC2 может стать новым терапевтическим подходом для лечения NRAS-мутантной меланомы. Более того, этот механизм может оказаться применим и к другим видам RAS-опосредованных опухолей.

Перспективы

В отличие от прямой атаки на NRAS, стратегия через SHOC2 предлагает обходной путь, потенциально позволяющий нарушить работу злокачественной сигнальной сети без токсичных побочных эффектов. Это особенно важно, учитывая, что NRAS до сих пор считался «неприступной» мишенью для фармакологии. Новое открытие исследователей из Novartis внушает осторожный оптимизм: возможно, мы стоим на пороге прорыва в лечении агрессивных форм меланомы, против которых ранее медицина была бессильна.

• 856 инъекций яда и шаг к универсальному противоядию
• Прекращение действия пандемийных правил Medicaid
• Холодные погружения запускают процесс очистки клеток и могут лечить старение и болезни
• Первичные препараты не действуют на 48% людей с депрессией
• Все одобренные FDA препараты для лечения расстройств, связанных с употреблением алкоголя
• Апноэ во сне связано с повышенным риском болезни Паркинсона
• Использование ацетаминофена (парацетамола) матерью может изменить экспрессию генов в плаценте, повышая риск СДВГ у детей
• Учёные обнаружили роль митохондрий в формировании памяти